Huntington Gene

Sjetite se da je dio sastoji se od četiri različite baze, skraćeno slovima A, T, C i G. Redoslijed tih baza određuje "proizvod" od. (Više o kliknite.) Svatko ima koji kodira, A nalaze se u stanicama tijela, koje ćemo raspravljati kasnije. Pred početak toga, tri slova slijed C-A-G je ponovio nekoliko puta. Svaki C-A-G kodovi slijed za, građevni blok. Osobe s HD jednostavno imaju povećan broj ovih C-A-G ponavlja prema početku svoga, kodirana za višak broja glutamines u svojoj. Ovo proširenje u huntingtin dovodi do daljnjih problema, kao što ćemo vidjeti.

Koja je funkcija huntingtin proteina?

Iako znanstvenici još uvijek istražuju 's točno određenu namjenu, čini se da igra ključnu ulogu u funkciji. Huntingtin redovito komunicira s proteinima koji se nalaze samo u mozgu. Dakle, huntingtin je vrlo razoran za živčane stanice, iako se nalaze u cijelom tijelu. Za više informacija kliknite.

Kako je struktura huntingtin se mijenjati?

Oblik je pronađena u obdukcija mozgovima bolesnika koji su umrli od HD. Normalno, funkcioniranje sadrži 10-35 glutamines. (Kliknite da pročitate više o brojevima.) S druge strane, HD (pod nazivom "" od strane istraživača), sadrži 40 ili više ponavljanja, što proizlazi iz gore objašnjeno. Prošireni broj ponavljanja u karakterizira HD kao jedan od devet. (Više o ovim poremećajima, kliknite).

Budući da je polarni ili "teret" je prekomjerne uzrocima linkova da se formira unutar i između proteina. Molekule "štapa" jedni drugima, tvoreći pramenove koji se drže zajedno vodikovim vezama. Umjesto u funkcionalne proteine, oni razviju u zapetljanih, krute skupine poznate kao agregata. (Vidi slike P-1). Ove vlaknasti agregati akumulirati i ometa funkciju držanjem ključne regulatorne faktore. Znanstvenici istražuju da li agregati su uzrok ili posljedica bolesti kao što su HD. Jesu agregati uvijek štetno, uzrokuje disfunkciju i smrt, ili su jednostavno dio obrambenog mehanizma? Mi ćemo istražiti to pitanje tijekom ovaj članak.

Nedavno, istraživači su jasnije razjašnjen kako ponavlja uzrokovati pogrešno smotavanje i agregacije. Svih nepravilnim proteina, s proširenim domena, signale da je da su ti proteini su abnormalne, uzrokujući zaposliti proteaze, kao što su i -6 u cilju smanjenja ove proteine ​​u male dijelove koji se mogu reciklirati i probavljaju u. Nažalost, neki od tih fragmenata, posebice onih iz N-terminal, su štetne za te svrhe. Ovi fragmenti mogu dobiti u stanica, tvoreći agregate ima koji ometaju funkcije sustava provodi se i, kao što je.

Najmanji i najveći štetni, fragmenti su uzrokovane ne da ga se rasjeći po proteaza nego nenormalan alternativnim prekrajanjem od, što dovodi do vrlo malog fragmenta koji mogu ući u. Ova aberantna spajanje je pokazano da se pojavljuju u svim HD miš i na široki raspon CAG ponavljanja brojeva od pedeset do sto. Aberantna spajanje se javlja u ljudskoj mutanata, kao što je prikazano u fibroblasta i krvnih stanica iz HD pacijenata. Ovo spajanje posredovano je SRSF6, koji je prikazan da se vežu na početku mutanta i generiranje ove male fragmente. Ova studija otvara pitanje je li -targeted terapije, koje su usmjerene na veću fragment mutanta, će biti na snazi, jer oni ne bi se uklonili ove male fragmente, što može biti uzrok glavninu štete zbog pogrešno savijanje i agregacije.

Druga studija je dodao težinu na ideju da N-terminalni fragmenti mutanta igraju ulogu u napredovanju bolesti proučavajući ulogu ovog fragmenta u reguliranju lokalizacija. Autori su otkrili da je nuklearna izvoz sekvenca, određeni slijed aminokiselina kodirane u prvih sedamnaest aminokiselina omogućuje da se presele iz kategorije iu BiH. Kada se to slijed mutiran u HD, će akumulirati i agregata u.

Ova regija je također značajno modificiran nakon što je, kao što je, što utječe na stupanj do kojeg je fragment agregati, akumulira u i šteti. Osim toga, ova regija mogu promovirati savez s endoplazmin retikulum ili, dodatno sprečavanje nuklearnog akumulacije. Jasno je da mutacije u ovoj regiji, koje se pojavljuju u HD, može imati vrlo štetne učinke na. Autori su otkrili da je nuklearna izvoz sekvencu koja se sastoji od četiri aminokiseline u prvih četrnaest aminokiselina sekvence i gubitka bilo kojeg od ovih aminokiselina uzrokuje nuklearne akumulacije. Prvi sedamnaest aminokiseline na svoje, a ne s ostatkom od, također akumulira u, a ne. zahtijeva exportin 1 treba transportirati iz kategorije, a točkaste mutacije u tih aminokiselina uzrokuje agregaciju u, posebno u neuronima. Kako se ne zna ovo područje od regulira. Moguće je da mutacije u ovoj regiji promijeniti strukturu na onu kojasmjestiti agregacije, ili remeti stabilnost, ili to posebno može potaknuti nakupljanje u živčanih stanica. Bez obzira na to, jasno je da je sama, a njegov slijed, igraju ulogu u i HD progresija.

U postupku sličnom formiranja agregata, višak glutamines u također može dovesti do tipa vezanje poznata kao, ili. Niš početku formirati na aksona i živčanih stanica u određenim područjima ljudskog mozga, stvarajući oštećene neurone karakteristika HD. Nakon toga je reže na manje fragmente koji ulaze jezgre, formiranje više nakupine na BiH. (Vidi slike P-2).

Neuronske inkluzije uzrokovati probleme za BiH. Oni mogu uzrokovati značajne promjene u strukturi, "trap" i ometati normalan proizvodnju drugih proteina, i na kraju postaju toksični za BiH. Dakle, formiranje NIS i HD su jasno povezani.

Da li mutant huntingtin sama protein ubijaju živčane stanice?

Ne izravno. Kao što smo vidjeli, jedan način indirektno dovodi do oštećenja i toksičnost kroz formiranje agregata i neuronskih inkluzije. Ti objekti mogu ometati nekoliko ključnih proteina i sustava. Istraživači su istražili brojne hipoteze o mehanizmima koji uzrokuju disfunkciju u HD-u.

Promijenjen Huntingtin i CREB-vezujući protein

Nedavne studije su pokazale da huntingtin mogu "oteti" manje proteina od svojih uobičajenih lokacija, spriječava ih iz normalno funkcioniranje unutar živčanih stanica. Nedavna Sveučilišta Johns Hopkins studija pokazala je da zapliće i inhibira CREB vežu (također poznat kao), a manji regulacijski da je ključ za opstanak. ima svoj trakt 18 glutamines, a ti glutamines izravno komunicirati s proširenim lancem. povući daleko od svog normalnog položaja uzduž u. Uživo miš sa HUNTINGTINU i obduciranih mozgovima bolesnika koji su umrli od HD pokazuju vrlo smanjene količine, što ukazuje da je odmaknuo od te zaplijenjen od strane huntingtin.

Nakon zaplijenjeno je iz usluge. To se više ne može ostvariti svoju normalnu funkciju activatingtranscription ili "uključivanje" gena za puteve preživljavanja. Manje proteini proizvedeni su, u konačnici dovodi do smrti. Međutim, istraživači su bili u mogućnosti u potpunosti zaustaviti i preokrenuti taj proces u laboratoriju. Ovaj preokret je postignuto umetanjem projektirana oblik koji nisu imali ponavljanja. Budući da djeluje izravno s 'S glutamines, modificirani nije priznata. Modificirani nije bio zaplijenjen u huntingtin i živčane stanice su preživjeli.

Pored toga, drugi spojevi poznati kao inhibitori -deacetylase () su pokazali da se kompenziraju negativne učinke. Pokazano je u voćne mušice koje smanjuju letalnih učinaka huntingtin. Ove činjenice ukazuju na potencijalne mete za novim načinima liječenja lijekovima, ali daljnja istraživanja još uvijek je potrebna.

Altered Huntingtin i ubikvitina-Proteasom sustav

Normalne stanice imaju mehanizam za kvalitetu zove. Je -chaperone sustav koji označava pogrešno savijenog ili oštećenih proteina za ponovnu, ili više obično, za razgradnju. Nasuprot tome, agregati nastali HD imaju visoke molekularne te su odijeljene u oblast a. (Vidi sliku P-3 gore).

Zašto je promijenjen oblik huntingtin nije oborio u stanici, što je uobičajena pojava s nepravilnim proteina?

Nedavna Stanford University studija sugerira da agregati oslabiti funkciju, još objašnjenje kako se ti HUNTINGTINU snopova može dovesti do smrti neurona. Velike grude neispravnih akumulirati i ožiljak neuronima, koji zatim ne mogu preživjeti i reproducirati. Ovaj zaključak o odnosu, funkcija i bolesti je izvući iz pokusom mutant i mutanta. Obje od tih proteina sadrže ponoviti slijed, dajući im sklonosti nagomilavanju. U okviru ljudskih embrionalnih stanica, proteini označeni su s posebnom obrascu koji svijetli samo kada proteini ostaju netaknuti. Tijekom eksperimenta, mutant, agregacije sklone proteini i dalje svijetliti, što pokazuje da su otporni na razgradnju, i na taj način, da je sustav bio u zastoju. Fluorescentna bila je veća u stanicama koje sadrže agregate nego u stanicama, bez, što ukazuje da je dovelo do prekida.

Što je proces kojim proteinske agregate ometati UPS sustava?

Pa, jedan trag je da su razine normalno nisu smanjena, a on i dalje označiti za razgradnju. Dakle, to je sugerirao da se abnormalne proteine ​​začepiti druge komponente sustava, proteasomes. Proteasomes su "majstori kontrolori" koje se normalno razgrađuju proteine ​​koji ste označili. agregati mogu zauzeti proteasomes, inhibira njihovu normalnu aktivnost.

Buduća istraživanja u ovom području može se usredotočiti na tome kako i zašto su proteasomes zatvorena u prisutnosti agregata. Odgovori na ova pitanja mogu dovesti do tretmana koji može raspustiti agregata proteina ili spriječiti njihovo formiranje, ako se dokaže da su doista samo štetno.

Jesu HUNTINGTINU agregati uzrok ili posljedica HD?

To je i dalje stvar neke rasprave, kao i precizna uloga agregata u HD-u i dalje je nejasno. S jedne strane, velike uključenja agregata Čini se da u korelaciji s razvojem HD, što sugerira toksični ulogu. Postoje dokazi da se akumuliraju u jezgrama stanica, tako da ometaju proces, te da su oni također utječu na druge procese kao što aksona prometa u neuronima. Studija Chang i sur pokazali da agregati mogu blokirati kretanje u neuronima, time narušavajući proizvodnju energije i. Dodatno, ranije spomenuta Stanford Studija zaključuje da prikuplja se mogu pridonijeti toksičnosti po ometanje sustava. U začaranom krugu, agregati spriječiti samu stazu koja ih uništava. Dakle, oni i dalje graditi, što je rezultiralo daljnjim slabljenjem funkcije. Ova akumulacija mutiranih proteina je postupan, što može objasniti kasni početak HD.

Međutim, tu je i mnogo dokaza koji podupiru ideju da agregati ne uzrokuju HD, ali da su oni već pokušaj stanica izolirati otrovne fragmente koji rezultiraju iz HD, kako bi se spriječilo ove fragmente iz uzrok previše štete. Studija 2005 proveo Slow et al. pokazala je da HD miševi s čestim i najrasprostranjenijih agregata nisu pokazale nikakve dokaze o disfunkciji neurona ili, što pokazuje da združivanja ne može biti dovoljna da uzrokuje. Nadalje, druga studija provedena od strane Arrasate et al. pokazali da agregati nisu izravno povezana sa smrti neurona, a u stvari neuronima koji sadrže agregate, pokazalo se da je značajno duže preživljavanje neurona nego bez agregata. To sugerira da agregati zapravo može igrati ulogu u HD, djelujući kao coping mehanizam za privremeno skladištiti na otrovne fragmente prije nego što su degradirani od strane.

Jedan od načina da se pomire te oprečne teorije je da je ukupna formacija se zapravo smanjenje toksičnosti, ali da sustav također treba tih agregata pravilno i jasnim otrovnih ulomaka iz BiH. Drugim riječima, nakupina moglo raditi zajedno sa sustavom za smanjenje razine toksičan. Dodatna istraživanja o tome kako bi se poboljšala sposobnost sustava da agregata može biti važno za određivanje terapijskih ciljeva.

Budući izazovi za Huntingtin istraživanje

Jasno je da imamo puno za naučiti iz istražujući odnose između, i neuralne smrti koje karakteriziraju HD. Učinci HD na te puteve su primjeri problema molekularne razine vode do neuronske smrti. Buduća istraživanja u ovom području vjerojatno će i dalje istraživati ​​na sljedeća pitanja:

• Što je proces u kojem se proteini sakupiti?
• Kako se riješiti tih agregata?
• Što drugo - interakcije su uključeni u ovu bolest?

Odgovori na ta pitanja mogu ukazati na daljnje mogućnosti za liječenje HD.

radovi Citirano

Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR, FINKBEINER S. "Formiranje Uključivanje tijelo smanjuje razine i rizik od smrti neurona." Nature 431: 805-810, 2004. Chang D, et al. "Mutant narušavaju mitohondrijsku kretanja i trgovine" Neurobiol Dis. 2006 May; 22 (2): 388-400. Sporo EJ, Graham RK, Osmand AP, Devon RS, Lu G, Deng Y, Pearson J, Vaid K, Bissada N, Wetzel R, Leavitt br, Hayden MR. Proc.Natl.Acad.Sci.USA USA 102 "Odsustvo abnormalnosti u ponašanju i unatoč raširenim neuronskih HUNTINGTINU inkluzije.": 11.402-11.407, 2005.

Za daljnje čitanje

Bence NF, Sampat RM, Kopito RR. "Umanjenje od - sustava." Science 2001. 292: 1552-1555.A prilično tehnička papir, izvještavanje studiju koja pokazuje da narušava - sustav. Helmuth, Laura. "Razredi oteti 's klirens sustav." Science 2001. 292: 1467-1468.A manje tehnički, još čitatelj-friendly sažetak rada gore navedene. Kopito RR, Ron D. "konformacijske bolesti." Biologija prirode. 2: 207-209.A prilično tehnička pregled bolesti uzrokovanih putevima. Nucifora FC, Jr., et al. "Miješanja huntingtin i atrophin-1 s -medicated dovodi do toksičnosti." Science 2001. 291 (5512): 2423-2428.A visoko tehničku papir u vezi negativnog učinka proizvedenog kada su "otme" manji zove. Steffan JS et al. "Deacetilaze inhibitori uhititi ovisni u." Nature 2001. 413: 739-743.A prilično tehnički rad koji govori o interakciji između i, kao i učincima. Waelter S et al. "Akumulacija fragmenata u -kao što je rezultat nedovoljnepromjena "Molecular Biology od 2001. 12 (5): 1393-1407.A prilično tehnička papira u pogledu odnosa i - sustava.. Zuccato C, valenza M, Cattaneo E. Physiol Rev 1. srpnja 2010 90 (3) "Molekularni mehanizmi i moguću terapeutsku ciljeva u.": 905-981.A prilično tehnička pregledni rad sažima istraživanja o i potencijalne terapijske ciljeve za HD. Zheng Z, Li A, Holmes BB, Marasa JC, Diamond MI. "N-terminalni Nuklearna Export regulira Trgovina i agregacija 1." J Biol Chem. 2013 288 (9): 6063-6071. Istraživački članak tehnički pokazuje ulogu nuklearnog izvozne slijed u posredovanju trgovine.